Uno studio italiano mostra che il sequenziamento dell'esoma, integrato con valutazione clinica e reinterpretazione delle varianti, migliora la diagnosi dei disturbi del neurosviluppo
Il sequenziamento dell’esoma ha rivoluzionato la diagnosi dei disturbi del neurosviluppo, ma leggere il Dna non basta. Per arrivare a una diagnosi accurata serve anche un’attenta interpretazione dei dati genetici, integrata con la storia clinica del paziente e, quando necessario, con analisi funzionali in laboratorio. È il messaggio che emerge dal progetto NeuroWES, coordinato dall’Università di Torino insieme alla Città della Salute e della Scienza di Torino e all’AOU San Luigi Gonzaga di Orbassano, pubblicato sulla rivista Human Genetics. Lo studio ha seguito per dieci anni 419 famiglie italiane con bambini e ragazzi affetti da disturbi del neurosviluppo, tra cui autismo, disabilità intellettiva e ritardo dello sviluppo.
Una diagnosi genetica in oltre un terzo dei pazienti
I ricercatori hanno analizzato pazienti già sottoposti agli esami genetici di primo livello senza ottenere una risposta diagnostica. Grazie al sequenziamento dell’esoma sono riusciti a individuare una variante patogenetica o probabilmente patogenetica nel 36,5% dei casi. La resa diagnostica saliva al 53,8% nelle forme sindromiche, cioè associate a malformazioni o al coinvolgimento di altri organi oltre al sistema nervoso, mentre scendeva all’8,1% nei casi di autismo isolato. Ma il dato forse più significativo è un altro: in quasi due pazienti su tre la causa genetica rimane ancora sconosciuta. Per gli autori questo significa che molti dei geni e dei meccanismi biologici coinvolti nello sviluppo del cervello devono ancora essere identificati. Il sequenziamento dell’esoma rappresenta quindi uno strumento diagnostico fondamentale, ma non è ancora sufficiente, da solo, a spiegare la maggior parte dei disturbi del neurosviluppo.
La sfida non è leggere il Dna, ma interpretarlo
L’aspetto più innovativo dello studio riguarda ciò che accade dopo il sequenziamento genetico. Individuare una variante, infatti, non significa automaticamente che sia la causa della malattia: molte alterazioni hanno un significato ancora incerto e richiedono ulteriori approfondimenti. Analizzando i geni PUS3, NFIB e ARID1B, i ricercatori hanno dimostrato che alcune mutazioni, inizialmente considerate poco rilevanti, alteravano in realtà un processo fondamentale per il corretto funzionamento del gene. La loro riclassificazione come varianti patogenetiche ha permesso di rendere più accurate le diagnosi e di comprendere meglio i meccanismi alla base dei disturbi del neurosviluppo.
Dal gene PPM1D ai nuovi geni-malattia
Lo studio ha inoltre chiarito il ruolo del gene PPM1D, dimostrando che alcune varianti ritenute apparentemente innocue possono invece essere responsabili della malattia. Un risultato che contribuisce a rendere più accurata l’interpretazione dei test genetici. I ricercatori hanno inoltre identificato 13 nuovi geni potenzialmente associati ai disturbi del neurosviluppo, tre dei quali sono stati successivamente confermati da studi indipendenti. Infine, hanno ampliato le conoscenze su malattie genetiche già note, mostrando che alcune possono manifestarsi con sintomi più ampi e diversi rispetto a quanto si pensasse finora.
La tecnologia da sola non basta
“I disturbi del neurosviluppo interessano oltre il 3% dei bambini e hanno spesso un’origine genetica, ma individuarla è tutt’altro che semplice”, spiegano Alfredo Brusco, professore ordinario del Dipartimento di Neuroscienze “Rita Levi Montalcini” dell’Università di Torino e biologo della Struttura complessa di Genetica Medica della Città della Salute e della Scienza di Torino, e Giovanni Battista Ferrero, professore ordinario del Dipartimento di Scienze Cliniche e Biologiche dell’Università di Torino e responsabile della SSD Microcitemie e Malattie Rare Ematologiche dell’AOU San Luigi Gonzaga di Orbassano. “Il nostro lavoro mostra che la tecnologia, per quanto fondamentale, non sostituisce l’interpretazione clinica: è dall’integrazione tra competenze diverse che nasce la possibilità di arrivare a diagnosi più accurate e di fare avanzare la conoscenza scientifica”. Secondo gli autori, il principale insegnamento del progetto NeuroWES è proprio questo: nessun algoritmo può sostituire completamente l’esperienza clinica. L’interpretazione delle varianti genetiche richiede infatti l’integrazione di competenze bioinformatiche, genetiche e cliniche, oltre a una fenotipizzazione estremamente accurata del paziente. È questo approccio ad aver consentito di riclassificare varianti, individuare nuovi geni-malattia e comprendere meglio i meccanismi biologici responsabili dei disturbi del neurosviluppo.
Il valore della diagnosi per le famiglie
Una diagnosi genetica non serve soltanto ad attribuire un nome alla malattia. Permette alle famiglie di comprendere meglio l’origine del disturbo, ricevere informazioni sul rischio di ricorrenza nelle future gravidanze e, in alcuni casi, accedere a programmi di sorveglianza clinica o a trattamenti mirati. Le conclusioni dei ricercatori riguardano anche chi non ha ancora ricevuto una diagnosi: i dati genetici non dovrebbero essere considerati definitivi, ma rivalutati periodicamente alla luce delle nuove conoscenze scientifiche. Varianti oggi classificate come di significato incerto potrebbero infatti essere reinterpretate in futuro, offrendo finalmente una diagnosi e contribuendo ad ampliare la conoscenza delle malattie rare.
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