Il lavoro, pubblicato su Nature Genetics, ha coinvolto oltre 455mila persone. Le varianti rare individuate includono 14 geni già collegati a disturbi del neurosviluppo.
Un nuovo studio pubblicato il 5 ottobre su Nature Genetics amplia in modo significativo le conoscenze sui fattori genetici associati alle differenze nelle capacità cognitive. La ricerca, condotta dal Wellcome Sanger Institute, dall’Amsterdam University Medical Center e da altri centri, ha coinvolto oltre 455.000 persone di origine europea della UK Biobank, diventando il più ampio studio genetico sulla cognizione finora realizzato. I ricercatori hanno utilizzato informazioni sanitarie, comportamentali e socioeconomiche per stimare i punteggi di un test di problem solving anche nei partecipanti che non lo avevano completato. L’approccio ha permesso di ridurre il cosiddetto bias di accertamento, legato al fatto che chi aveva svolto il test presentava più frequentemente livelli di istruzione elevati. L’ampliamento del campione ha consentito di identificare 550 varianti genetiche comuni associate alle differenze nei punteggi, rispetto alle 390 individuate negli studi precedenti, oltre a un numero molto maggiore di geni interessati da rare alterazioni genetiche.
La UK Biobank raccoglie dati biologici, sanitari e relativi agli stili di vita di circa mezzo milione di persone residenti nel Regno Unito. Tra le valutazioni previste figurava anche un test di ragionamento verbale-numerico finalizzato a misurare capacità di problem solving. Tuttavia, circa il 40% dei partecipanti non lo aveva completato. Il gruppo di persone sottoposto al test non era quindi pienamente rappresentativo dell’intera popolazione studiata: tra coloro che avevano fornito un punteggio erano infatti più frequenti i soggetti con livelli di istruzione superiori.
Secondo i ricercatori, questa selezione può introdurre un bias negli studi genetici, rendendo più difficile individuare associazioni che riguardano la cognizione nella popolazione generale. Per affrontare il problema, il team ha sviluppato un metodo statistico capace di stimare i probabili punteggi dei partecipanti privi di una misurazione diretta. Le stime sono state ottenute utilizzando altre informazioni già disponibili nella UK Biobank, comprese variabili relative alla salute, al comportamento e alle condizioni socioeconomiche.
L’integrazione dei punteggi osservati con quelli stimati ha portato il campione utilizzabile per l’analisi da circa 270.000 a oltre 455.000 persone. I ricercatori hanno quindi potuto esaminare le associazioni tra caratteristiche genetiche e prestazioni cognitive su una popolazione molto più ampia e maggiormente rappresentativa.
L’analisi del campione ampliato ha permesso di individuare 550 varianti genetiche comuni associate alle differenze nei punteggi dei test cognitivi. Si tratta di varianti con effetti individuali molto piccoli, ma che nel loro insieme contribuiscono alla variabilità osservata nelle capacità cognitive. Il risultato rappresenta un incremento di circa il 40% rispetto alle 390 varianti identificate utilizzando esclusivamente i partecipanti con un punteggio effettivamente misurato.
La differenza più rilevante riguarda però le varianti rare. Il numero di geni nei quali alterazioni genetiche rare risultano associate a differenze nelle prestazioni cognitive è passato da cinque a 26. In questo caso, tutte le associazioni individuate riguardavano punteggi più bassi nei test. Quattordici dei 26 geni erano già conosciuti per il loro coinvolgimento nei disturbi del neurosviluppo, mentre quattro erano stati precedentemente collegati a risultati cognitivi o al livello di istruzione nella stessa UK Biobank.
Per gli altri otto geni non erano invece disponibili precedenti evidenze altrettanto solide di un legame con la cognizione o con i disturbi del neurosviluppo. L’analisi ha tuttavia mostrato che le alterazioni di questi geni risultavano più frequenti tra persone con disturbi del neurosviluppo, suggerendo un possibile ruolo nel rischio di sviluppare queste condizioni.
Un elemento particolarmente rilevante è che la maggior parte dei portatori delle varianti rare individuate all’interno della UK Biobank non aveva ricevuto una diagnosi di disturbo del neurosviluppo. Secondo i ricercatori, questo dato indica che gli effetti di queste varianti possono estendersi anche alla popolazione generale, influenzando le capacità cognitive senza necessariamente determinare manifestazioni sufficienti a raggiungere una soglia diagnostica.
Gli autori sottolineano che i risultati devono essere interpretati a livello di popolazione e non utilizzati per formulare previsioni sulle capacità cognitive dei singoli individui. I punteggi stimati attraverso il modello statistico, infatti, non possono essere considerati equivalenti a una valutazione diretta dell’intelligenza o delle capacità cognitive. La misurazione effettiva delle prestazioni rimane quindi il metodo più affidabile negli studi futuri.
Il lavoro, secondo i ricercatori, mostra comunque come l’inclusione di partecipanti precedentemente esclusi per l’assenza di un punteggio possa aumentare la potenza statistica degli studi genetici e ridurre alcune distorsioni legate alla selezione del campione. L’analisi di oltre 170.000 partecipanti aggiuntivi ha permesso di individuare associazioni genetiche rare che studi più piccoli non avrebbero avuto sufficiente capacità statistica per rilevare. Il risultato contribuisce inoltre a delineare un possibile continuum tra variabilità cognitiva nella popolazione generale e alterazioni associate ai disturbi del neurosviluppo. Le varianti dannose negli stessi geni coinvolti in forme cliniche di queste condizioni possono infatti essere associate, in forma meno marcata, anche a differenze cognitive tra persone che non presentano una diagnosi.
I ricercatori ritengono che una conoscenza più approfondita di questi geni possa contribuire a chiarire i meccanismi attraverso i quali il cervello si sviluppa e a comprendere perché alterazioni dello stesso DNA producano conseguenze differenti da una persona all’altra. Lo studio può inoltre offrire nuovi elementi per indagare i rapporti tra cognizione, condizioni di salute e disuguaglianze sociali, mantenendo però distinto il livello delle associazioni statistiche di popolazione da quello della valutazione clinica individuale.
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