Alzheimer, scoperto un nuovo livello di alterazione nel DNA delle cellule cerebrali

Un nuovo livello della biologia dell’Alzheimer emerge dallo studio della struttura tridimensionale del DNA. Ricercatori della Carnegie Mellon University, della University of Pittsburgh School of Medicine e dell’Università di Washington hanno scoperto che l’organizzazione del genoma risulta alterata in diversi tipi di cellule cerebrali nelle persone con malattia di Alzheimer. Lo studio, pubblicato su Science, collega queste modificazioni della cromatina con cambiamenti nell’attività dei geni e nell’organizzazione del tessuto cerebrale.

Per ricostruire questo quadro, il gruppo ha integrato analisi a singola cellula, mappatura spaziale del tessuto e un nuovo modello di apprendimento profondo. I campioni esaminati provenivano dalla corteccia prefrontale di persone con e senza Alzheimer che avevano partecipato a uno studio longitudinale sulla demenza e successivamente donato il cervello alla ricerca. I risultati suggeriscono che la malattia coinvolga anche il modo in cui il DNA si ripiega nello spazio all’interno delle cellule, aggiungendo un possibile nuovo livello di comprensione ai meccanismi molecolari dell’Alzheimer.

La struttura tridimensionale del DNA regola l’attività dei geni

Il DNA non è disposto nelle cellule come un filo lineare, ma è ripiegato e organizzato in una struttura tridimensionale complessa. Questo assetto contribuisce a stabilire quali regioni del genoma siano accessibili e quali geni possano essere attivati o mantenuti inattivi. Alterare la disposizione fisica del DNA può quindi modificare la regolazione dell’attività genica, anche senza cambiare la sequenza del materiale genetico.

È proprio questo livello di organizzazione che il nuovo studio porta al centro dell’attenzione. I ricercatori hanno utilizzato la tecnica GAGE-seq, che permette di misurare nella stessa cellula sia l’espressione dei geni sia i contatti tridimensionali tra diverse regioni del genoma. Questi dati sono stati integrati con mappe trascrittomiche spaziali, capaci di conservare l’informazione relativa alla posizione delle attività molecolari all’interno del tessuto cerebrale.

L’obiettivo era superare una lettura limitata ai singoli cambiamenti molecolari e ricostruire il rapporto tra struttura del genoma, funzionamento cellulare e contesto anatomico. In questo modo, gli scienziati hanno potuto osservare non soltanto quali geni risultassero alterati, ma anche come la loro regolazione fosse associata alla riorganizzazione fisica del DNA e alla distribuzione delle cellule nel cervello.

Nell’Alzheimer i compartimenti del genoma diventano meno distinti

I risultati mostrano che nelle cellule cerebrali colpite dall’Alzheimer alcune caratteristiche dell’architettura genomica diventano meno definite. In condizioni normali, ampie porzioni del genoma tendono a essere organizzate in compartimenti relativamente distinti, associati a regioni più attive o più inattive. Nelle cellule analizzate dai ricercatori, invece, i confini tra questi compartimenti apparivano meno netti, con una maggiore mescolanza delle diverse regioni.

Sono state osservate anche una minore interazione tra porzioni vicine del genoma e una maggiore frequenza di contatti tra regioni più distanti. Le cellule caratterizzate da una maggiore mescolanza dei compartimenti mostravano inoltre livelli complessivi inferiori di attività genica.

Questi cambiamenti erano associati a una riduzione dell’attività di programmi biologici importanti per i neuroni e le sinapsi, insieme ad alterazioni nei processi metabolici e nelle risposte allo stress cellulare. Nelle microglia, le cellule immunitarie residenti nel cervello, sono emersi inoltre collegamenti con programmi associati alla senescenza. Il quadro suggerisce quindi una riorganizzazione strutturale del genoma che accompagna diverse alterazioni molecolari caratteristiche della malattia.

L’intelligenza artificiale collega il ripiegamento del DNA ai geni

Per interpretare il legame tra architettura del genoma e attività cellulare, il team ha sviluppato Hicformer, un modello di intelligenza artificiale progettato per studiare come il ripiegamento tridimensionale del DNA possa influenzare il comportamento delle cellule. Il sistema combina informazioni sulla sequenza del DNA con i modelli generali di organizzazione del genoma e con mappe che indicano quali regioni entrano fisicamente in contatto.

Hicformer è stato utilizzato come strumento per prevedere l’attività genica nei diversi tipi cellulari esaminati. La combinazione tra misurazioni sperimentali e analisi computazionale ha permesso di collegare direttamente la struttura cromosomica ai programmi genici associati alla malattia. Secondo i ricercatori, questo approccio ha evidenziato una firma coerente di riorganizzazione tridimensionale del genoma nelle cellule cerebrali interessate dall’Alzheimer.

La ricerca amplia così la prospettiva oltre i due segni biologici più noti della malattia, le placche di beta-amiloide e i grovigli di proteina tau. Gli autori sottolineano che anche le alterazioni della cromatina di ordine superiore possono rappresentare una componente della patologia molecolare. Non significa che la nuova organizzazione del DNA sia già stata dimostrata come causa dell’Alzheimer, ma indica un possibile meccanismo da approfondire.

L’interesse riguarda soprattutto le regioni regolatorie del genoma, cioè quelle che contribuiscono a stabilire quando e quanto determinati geni debbano essere attivi. Individuare le aree che cambiano struttura e funzione potrebbe consentire di selezionare con maggiore precisione i meccanismi da sottoporre a future verifiche sperimentali.

La riorganizzazione del DNA è collegata anche al tessuto cerebrale

Un ulteriore elemento emerso dallo studio riguarda il rapporto tra la riorganizzazione del genoma e il tessuto cerebrale nel suo insieme. Quando i ricercatori hanno sovrapposto i dati molecolari alle mappe spaziali, hanno osservato che i cambiamenti dell’architettura tridimensionale del DNA erano associati anche a differenze nella disposizione delle cellule cerebrali.

Questo risultato rafforza l’idea che l’Alzheimer non debba essere studiato soltanto come accumulo di proteine anomale o come alterazione di singole cellule. La relazione tra struttura del genoma, attività dei geni e ambiente tissutale potrebbe infatti contribuire a spiegare come le modificazioni molecolari si distribuiscano nelle diverse aree e popolazioni cellulari del cervello.

La possibilità di osservare questi fenomeni mantenendo l’informazione sulla posizione delle cellule rappresenta quindi un elemento importante della ricerca. Il contesto in cui una cellula si trova potrebbe influenzare, o essere influenzato da, i cambiamenti della regolazione genomica associati alla malattia.

Nuovi bersagli da studiare, ma nessuna nuova cura per ora

I risultati aprono una serie di interrogativi sul possibile ruolo della struttura tridimensionale del genoma nella progressione dell’Alzheimer. Il passo successivo sarà capire se le alterazioni osservate rappresentino una conseguenza dei processi patologici già in corso oppure se, almeno in parte, contribuiscano direttamente alla loro instaurazione e progressione. Per stabilire un rapporto causale saranno necessari ulteriori studi sperimentali.

Una particolare attenzione potrà essere rivolta alle regioni regolatorie che mostrano contemporaneamente modificazioni della struttura e dell’attività genica. Se alcuni di questi cambiamenti si rivelassero funzionalmente importanti, potrebbero diventare bersagli da studiare nello sviluppo di nuove strategie terapeutiche.

La ricerca non indica quindi una nuova cura per l’Alzheimer, ma aggiunge un livello di complessità alla comprensione della malattia. Accanto a beta-amiloide, tau, alterazioni metaboliche, infiammazione e altri processi già studiati, emerge l’organizzazione fisica del genoma come possibile elemento della patologia. L’integrazione tra genomica tridimensionale, analisi a singola cellula, informazioni spaziali e intelligenza artificiale potrebbe permettere di ricostruire con maggiore precisione come i diversi meccanismi interagiscano nel cervello malato.

Se i prossimi studi confermeranno un ruolo diretto di specifiche alterazioni della cromatina, la struttura del DNA potrebbe diventare non soltanto un indicatore della malattia, ma anche un punto di intervento. Per ora, tuttavia, l’importanza principale della scoperta è aver identificato un nuovo livello biologico da esplorare e aver fornito strumenti per farlo.

Iscriviti alla Newsletter di Sanità Informazione per rimanere sempre aggiornato