Analizzate oltre 5mila proteine in 273 bambini e adolescenti. Identificate sei firme proteiche associate, negli adulti, a diabete tipo 2, malattie cardiovascolari, steatosi epatica, apnea del sonno e mortalità.
Il rischio di sviluppare una malattia cardiovascolare, renale o metabolica potrebbe lasciare le sue prime tracce nel nostro organismo molti anni prima che compaia una diagnosi. E, soprattutto, potrebbe essere intercettato già durante l’infanzia. È la conclusione che emerge da uno studio pubblicato su Nature Metabolism, condotto dai ricercatori dell’University of Texas Health Science Center di Houston, che ha analizzato il rapporto tra il profilo delle proteine circolanti e i principali fattori di rischio cardiovascolare e metabolico in bambini e adolescenti. Il punto di partenza è semplice: le malattie cardiovascolari e metaboliche dell’adulto non iniziano necessariamente nell’età adulta. I primi processi patologici possono infatti emergere già prima dei 20 anni, mentre obesità, insulino-resistenza, ipertensione e alterazioni dei lipidi possono accumularsi nel tempo. Il problema è che gli strumenti di screening utilizzati nella pratica clinica sono spesso costruiti sulle soglie di rischio dell’adulto e possono quindi non intercettare una parte dei bambini che si trovano nelle fasi iniziali del processo.
I ricercatori hanno studiato 273 bambini e adolescenti, con un’età media di 13,1 anni, il 53% dei quali di sesso femminile. Sono stati analizzati 25 diversi fenotipi legati alla malattia cardiovascolare-renale-metabolica, dalla composizione corporea alla quantità di grasso nel fegato, dalla funzione renale alla pressione arteriosa, fino a glicemia, insulino-resistenza e profilo lipidico. Su 5.420 proteine analizzate, 1.064 sono risultate associate ad almeno uno dei fenotipi studiati, per un totale di 2.916 associazioni proteina-fenotipo. Sessantacinque proteine mostravano inoltre associazioni coerenti con almeno quattro dei sei principali domini di rischio. E qui arriva uno degli aspetti più interessanti: non si tratta semplicemente di trovare un singolo “marcatore” della malattia, ma di ricostruire una sorta di impronta biologica del rischio. I ricercatori hanno infatti individuato sei “firme” proteiche, legate rispettivamente ad adiposità pro-infiammatoria, grasso e fibrosi epatica, colesterolo, pressione arteriosa, funzione renale e insulino-resistenza. Insieme, queste sei componenti spiegavano circa il 77% della variabilità dei fenotipi considerati.
La domanda successiva era la più importante: questi segnali osservati nell’infanzia hanno davvero qualcosa a che vedere con ciò che accadrà molti anni dopo? Per rispondere, i ricercatori hanno confrontato i dati pediatrici con quelli di adulti della stessa comunità e successivamente con oltre 28mila partecipanti alla UK Biobank. Il risultato è stato significativo: il 64% delle associazioni proteina-fenotipo individuate nei bambini risultava presente anche negli adulti e nella stessa direzione. La concordanza era particolarmente forte per l’adiposità e per i fenotipi epatici. Ma il dato più interessante arriva dal confronto con gli esiti clinici. Le firme associate ad adiposità pro-infiammatoria, grasso e fibrosi epatica e insulino-resistenza nell’infanzia risultavano associate, nell’età adulta, a un maggiore rischio di mortalità per tutte le cause, diabete tipo 2, diverse malattie cardiovascolari, apnea del sonno e malattia epatica steatosica. Anche le firme legate alla pressione arteriosa e alla funzione renale erano associate a un maggiore rischio di diabete tipo 2. In altre parole, quello che accade metabolicamente durante l’infanzia può lasciare una traccia che attraversa gli anni e si ritrova nella malattia dell’adulto.
Il risultato assume ancora più peso se si considera la fotografia clinica dei bambini coinvolti nello studio. Più di un terzo presentava obesità associata ad alcuni dei principali fattori di rischio cardiometabolico, tra cui trigliceridi elevati, HDL basso e insulino-resistenza. Ma proprio qui si trova anche una delle sfide della prevenzione pediatrica. Alcuni dei test utilizzati nello studio non fanno parte degli esami normalmente eseguiti durante una visita di controllo di un bambino. La proteomica, in questo senso, apre una prospettiva diversa: non limitarsi a misurare il valore di una singola glicemia o del colesterolo, ma cercare di leggere insieme molti segnali biologici, per capire se un bambino sta entrando in una traiettoria di rischio. Non significa, naturalmente, che un bambino con una determinata firma proteica svilupperà necessariamente un infarto o il diabete. Significa piuttosto che quella firma potrebbe indicare una maggiore vulnerabilità e, quindi, una possibile finestra per intervenire.
Ed è proprio questo il passaggio che rende lo studio particolarmente interessante dal punto di vista della prevenzione. I ricercatori hanno verificato cosa accade alle proteine associate al rischio cardiometabolico quando gli adulti vengono trattati con farmaci agonisti del recettore del GLP-1. Hanno analizzato 1.032 proteine e osservato che quelle associate a un profilo più sfavorevole nei bambini tendevano a modificarsi nella direzione favorevole dopo il trattamento con semaglutide nello studio STEP 1. Tra le proteine coinvolte ci sono leptina, FABP4, CES1 e ACY1, associate a insulino-resistenza, adiposità e alterazioni epatiche. Il messaggio, però, va oltre il singolo farmaco. Se una firma biologica cambia in risposta a un intervento, allora il rischio che identifica potrebbe essere modificabile e non rappresentare un destino inevitabile. È questo uno degli aspetti sottolineati da Kari North, autrice corrispondente dello studio e direttrice del Border Health Research Center: “L’infanzia è il momento in cui dobbiamo davvero iniziare a intervenire, perché è un processo reversibile”.
Lo studio prova così a spostare più indietro il momento in cui comincia la prevenzione. Oggi molte condizioni cardiovascolari e metaboliche vengono diagnosticate quando il processo patologico è già avanzato. La prospettiva indicata dalla ricerca è diversa: individuare durante l’infanzia i bambini che presentano un profilo biologico di maggiore vulnerabilità e intervenire prima che compaiano la malattia e il danno d’organo. È il principio della prevenzione di precisione: non aspettare che il rischio diventi una diagnosi, ma riconoscerlo quando è ancora possibile modificarne la traiettoria. Anche i dati genetici analizzati dagli autori vanno nella stessa direzione. Le proteine associate ai fenotipi pediatrici e modificate dalla terapia con GLP-1 risultavano collegate, attraverso analisi genetiche, a diversi esiti dell’età adulta, tra cui obesità, diabete tipo 2, insufficienza cardiaca, infarto, funzione renale e malattia epatica steatosica associata a disfunzione metabolica. “Se riuscissimo a correggere durante l’infanzia la disregolazione delle proteine che influenzano il rischio di infarto in età adulta, potremmo davvero ridurre drasticamente il carico di malattie cardiovascolari che osserviamo oggi nella popolazione adulta”, conclude North. L’obiettivo, dunque, non è trasformare ogni bambino in un potenziale malato da sottoporre a una batteria di esami. Al contrario, è capire come riconoscere prima i profili realmente a rischio e quali interventi possano modificarli.
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