Uno studio UNIBA pubblicato su Nature Communications analizza oltre 1.200 persone e identifica due modalità di risposta cerebrale alla ricompensa associate a una diversa sensibilità ai farmaci dopaminergici.
Due distinti profili di attività cerebrale potrebbero aiutare a spiegare perché le persone con schizofrenia non rispondano allo stesso modo ai farmaci antipsicotici. È quanto emerge da uno studio dell’Università degli Studi di Bari Aldo Moro pubblicato su Nature Communications, che ha utilizzato la risonanza magnetica funzionale per analizzare il funzionamento del sistema cerebrale della ricompensa e la sensibilità ai farmaci che agiscono sulla dopamina.
La ricerca, dal titolo “Reproducible human reward imaging phenotypes exhibit differential sensitivity to dopamine D2 receptor antagonism”, ha preso in esame i dati di risonanza magnetica funzionale di 1.251 persone appartenenti a cinque gruppi indipendenti. I ricercatori hanno identificato due configurazioni cerebrali differenti e riproducibili, associate a una diversa risposta ai farmaci che bloccano i recettori D2 della dopamina.
Lo studio su oltre 1.200 persone
I due profili sono stati individuati inizialmente analizzando un campione europeo di 890 volontari sani. La distinzione è stata poi verificata in un secondo gruppo indipendente composto da 245 persone reclutate all’Università di Bari, confermando che il modello poteva essere riprodotto anche in un campione differente.
La ricerca ha quindi utilizzato dati provenienti da studi farmacologici e, nella fase clinica, un gruppo raccolto a Bari composto da 34 persone: 17 con schizofrenia e 17 con primo episodio psicotico.
Il lavoro porta, tra gli altri, la firma di Nicola Sambuco, ricercatore del Dipartimento di Biomedicina Traslazionale e Neuroscienze dell’Università di Bari, e di Antonella Lupo, già iscritta al Dottorato Nazionale in Intelligenza Artificiale per la Salute e le Scienze della Vita dello stesso ateneo. Il progetto è stato coordinato da Giulio Pergola, professore ordinario di Neuropsicologia e Neuroscienze Cognitive dell’Università di Bari.
Sign-Tracker e Goal-Tracker
Il punto di partenza della ricerca è il modo in cui il cervello elabora la ricompensa. Gli studiosi hanno individuato due profili: nel primo l’attività cerebrale aumenta soprattutto in presenza dei segnali che anticipano l’arrivo di una ricompensa; nel secondo la maggiore attivazione si osserva invece quando la ricompensa viene effettivamente ottenuta.
I due profili sono stati definiti rispettivamente Sign-Tracker (ST) e Goal-Tracker (GT). Si tratta di una distinzione già osservata negli studi condotti sui roditori e che il lavoro dell’Università di Bari ha identificato nell’uomo, verificandone inoltre la riproducibilità attraverso campioni indipendenti.
La differenza diventa particolarmente rilevante quando si considera l’effetto dei farmaci. La rianalisi dei dati ha infatti permesso di individuare risposte farmacologiche che non erano emerse considerando tutti i partecipanti come un unico gruppo.
I farmaci D2 mostrano effetti differenti
“Rianalizzando quei dati con il nostro modello – spiega a tal proposito ildottor Sambuco – sono emersi effetti dei farmaci che restavano invisibili quando i partecipanti venivano considerati tutti insieme. I farmaci che bloccano i recettori D2 della dopamina riducevano la risposta cerebrale ai segnali di ricompensa soltanto nel gruppo attratto dal segnale, che riferiva anche un calo di energia. Nell’altro gruppo questo effetto non emergeva”.
In particolare, la riduzione della risposta anticipatoria è stata osservata nei soggetti con profilo ST trattati con risperidone, aloperidolo e amisulpride. Lo stesso effetto non è invece emerso nelle persone con profilo GT. L’aripiprazolo, che agisce attraverso un meccanismo differente, ha prodotto uno schema di risposta opposto.
Secondo i ricercatori, il risultato mostra l’importanza di considerare le differenze individuali nell’attività cerebrale quando si studia la risposta ai trattamenti. L’analisi originaria degli stessi dati relativi all’amisulpride, per esempio, non aveva evidenziato un effetto significativo sull’anticipazione della ricompensa. La suddivisione dei partecipanti nei due profili ha invece permesso di far emergere una risposta farmacologica che risultava precedentemente mascherata dalla media complessiva del gruppo.
Un approccio che combina psicologia, biologia e medicina
“Si parla spesso di ricerca interdisciplinare e questo – spiega il coordinatore dello studio Giulio Pergola – ne è un vero esempio. L’utilizzo di un modello derivato dalla psicologia sperimentale ha permesso l’identificazione di sottogruppi di pazienti che effettivamente rispondono in modo diverso al trattamento farmacologico. L’unione delle prospettive provenienti dalla psicologia, dalla biologia e dalla medicina fa la forza di questo studio”.
Il modello è stato successivamente applicato al gruppo clinico seguito a Bari, composto da persone con schizofrenia e da pazienti al primo episodio psicotico. Anche in questo campione i ricercatori hanno riconosciuto i due profili di attività cerebrale identificati nelle precedenti analisi.
Nei pazienti per i quali erano disponibili informazioni sul trattamento farmacologico, una maggiore azione della terapia sui recettori D2 della dopamina è risultata associata a una minore attività dello striato ventrale durante la fase di anticipazione della ricompensa.
Il legame con apatia e ritiro sociale
La risposta osservata a livello cerebrale è risultata inoltre associata alla gravità dei sintomi negativi della schizofrenia, tra cui apatia e ritiro sociale. Si tratta di una dimensione clinica rilevante anche perché i sintomi negativi rappresentano una componente della schizofrenia che può risultare resistente ai trattamenti.
I risultati suggeriscono quindi che le differenze individuali nel funzionamento cerebrale possano contribuire a spiegare la diversa risposta dei pazienti alle terapie che intervengono sul sistema dopaminergico. L’identificazione di questi profili potrebbe, in prospettiva, contribuire a comprendere meglio quali persone siano maggiormente sensibili a determinati trattamenti.
Dalla ricerca alla possibile personalizzazione delle terapie
Lo studio apre una possibile prospettiva verso una psichiatria maggiormente personalizzata, nella quale le informazioni ottenute attraverso il neuroimaging possano essere utilizzate per distinguere gruppi di pazienti con differente sensibilità ai trattamenti.
I risultati non consentono però, allo stato attuale, di considerare la risonanza magnetica funzionale come un test clinico pronto per l’impiego nella pratica quotidiana. Tra i limiti indicati dagli stessi autori ci sono le dimensioni contenute del campione clinico e la difficoltà di separare completamente le caratteristiche individuali del paziente dagli effetti determinati nel tempo dall’assunzione di farmaci antipsicotici.
Il lavoro individua comunque un possibile biomarcatore di neuroimaging e indica una direzione da approfondire per arrivare, in futuro, a previsioni cliniche basate sulla risonanza magnetica funzionale.
“Studi come questo – afferma il professor Alessandro Bertolino, direttore della Clinica Psichiatrica di UniBa e tra i coautori dello studio – mostrano che il neuroimaging può diventare uno strumento clinico e non soltanto di ricerca. L’obiettivo è arrivare a distinguere in anticipo quali pazienti siano più sensibili a un determinato trattamento, per aumentarne i benefici e ridurre il rischio di effetti indesiderati”.
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