Obesità e diabete, l’ipercortisolismo potrebbe essere più frequente del previsto

Obesità e diabete non sono sempre soltanto condizioni multifattoriali. In una quota di pazienti potrebbero essere la manifestazione di un problema endocrino sottostante, l’ipercortisolismo, che rischia però di non essere riconosciuto perché privo dei segni tipici della sindrome di Cushing. È il segnale che arriva da una nuova revisione sistematica e metanalisi pubblicata sulla rivista Metabolism, che ha raccolto i dati di 39 studi e 14.995 persone. L’obiettivo era capire quanto frequentemente l’ipercortisolismo venga intercettato nei pazienti con obesità o diabete e se le attuali strategie di screening siano sufficienti. Il tema è particolarmente rilevante perché l’ipercortisolismo non coincide necessariamente con la forma più grave e riconoscibile della sindrome di Cushing. Esiste infatti uno spettro di condizioni che comprende anche forme più lievi, nelle quali l’eccesso di cortisolo può contribuire ad aumento di peso, alterazioni della glicemia e altri fattori di rischio cardiovascolare.

Il test al desametasone positivo nel 4,6% delle persone con obesità

Per valutare la presenza di un possibile eccesso di cortisolo, uno dei test più utilizzati è il test di soppressione con desametasone (DST). In condizioni normali, la somministrazione di desametasone dovrebbe ridurre la produzione di cortisolo; se questa soppressione non avviene, il test viene considerato positivo e sono necessari ulteriori accertamenti. Nelle 19 coorti di pazienti con obesità, per un totale di 8.705 persone, il 4,6% presentava un DST positivo. La prevalenza aggregata della sindrome di Cushing confermata era invece dello 0,8%. Il dato cambia quando si guarda ai pazienti con diabete di tipo 2.

Nel diabete il dato sale al 14,3%

Tra i 6.638 pazienti con diabete inclusi nei 22 studi, il 14,3% presentava un DST positivo. Nelle analisi di sensibilità la stima arrivava al 23,3%. La sindrome di Cushing confermata riguardava invece il 2,1% dei pazienti. La differenza tra test positivo e diagnosi confermata è fondamentale: un DST alterato non equivale a una diagnosi di sindrome di Cushing. Sono necessari ulteriori esami per stabilire se vi sia effettivamente un ipercortisolismo patologico. Nel complesso, gli autori osservano che una parte dei risultati positivi potrebbe riflettere alterazioni dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene che non sono riconducibili a una sindrome di Cushing neoplastica.

Non è detto che il rischio aumenti con l’obesità più grave

Uno degli elementi più interessanti dello studio riguarda il rapporto tra indice di massa corporea e ipercortisolismo. L’analisi dei dati ha evidenziato una relazione non lineare, a forma di U rovesciata. Il rendimento diagnostico maggiore si concentrerebbe nella fascia compresa indicativamente tra 27 e 34 kg/m², quindi tra il sovrappeso e l’obesità lieve. Il risultato mette in discussione l’idea intuitiva secondo cui sarebbe soprattutto l’obesità più grave a dover far sospettare un eccesso di cortisolo. Secondo gli autori, a meritare particolare attenzione potrebbero essere quei pazienti nei quali le alterazioni metaboliche appaiono sproporzionate rispetto al grado di obesità, soprattutto quando sono presenti ipertensione o alterazioni del metabolismo glucidico.

Un campanello d’allarme: aumento di peso rapido e diabete difficile da controllare

La metanalisi individua alcuni elementi che potrebbero aiutare a selezionare i pazienti nei quali approfondire il sospetto. Nel diabete, la positività del DST aumenta con l’età, la durata della malattia, il BMI e la prevalenza dell’ipertensione. La diagnosi confermata di sindrome di Cushing risulta invece associata soprattutto all’età e al sesso femminile. Particolarmente rilevante è l’osservazione degli autori sull’esordio del diabete: una comparsa rapida del diabete di tipo 2, soprattutto quando associata all’obesità, potrebbe rappresentare un elemento da considerare nel sospetto di sindrome di Cushing. Anche un diabete che rimane difficile da controllare nonostante una terapia ottimizzata potrebbe meritare una valutazione più approfondita. Per quanto riguarda il peso, invece, non sarebbe soltanto la quantità di chili in eccesso a dover attirare l’attenzione, ma soprattutto la rapidità dell’aumento ponderale e la presenza di alterazioni metaboliche non proporzionate al grado di adiposità.

Il problema dei falsi positivi

La questione più delicata riguarda il numero di persone che risultano positive al test senza avere una successiva diagnosi di sindrome di Cushing. Gli autori sottolineano infatti che, nei pazienti con obesità e diabete, una percentuale compresa indicativamente tra il 5 e il 15% può presentare un test di screening positivo senza una conferma della sindrome. È un dato che non può essere ignorato, perché uno screening più esteso comporterebbe necessariamente ulteriori accertamenti diagnostici. Per questo la proposta dello studio non è quella di sottoporre indistintamente tutte le persone con obesità o diabete a screening per l’ipercortisolismo. L’obiettivo è piuttosto individuare strategie di ricerca dei casi più mirate e contestualizzate.

Il costo delle diagnosi mancate

Gli autori hanno effettuato anche un’analisi economica esplorativa. Su 13.032 persone con obesità e/o diabete per le quali erano disponibili i dati relativi sia allo screening sia alla diagnosi finale, 1.282 avevano un DST alterato e 177 hanno ricevuto una diagnosi confermata di sindrome di Cushing. Il costo complessivo stimato dello screening e degli accertamenti diagnostici era di circa 2,1 milioni di dollari, pari a circa 12mila dollari per ogni caso confermato. Secondo le ipotesi utilizzate dagli autori, la diagnosi precoce dei 177 casi avrebbe potuto determinare un potenziale risparmio superiore agli 8 milioni di dollari nell’arco di tre anni, considerando i costi sanitari associati alla diagnosi tardiva. Si tratta, precisano i ricercatori, di una stima esplorativa e non di una vera analisi costo-efficacia. I calcoli non considerano, ad esempio, i costi degli approfondimenti nei pazienti con test positivo ma senza diagnosi finale.

Dalla sindrome di Cushing conclamata alle forme più lievi

La ricerca si inserisce in un cambiamento di prospettiva sull’ipercortisolismo. Tradizionalmente l’attenzione clinica si è concentrata sulla sindrome di Cushing conclamata, una condizione rara e caratterizzata da segni clinici spesso riconoscibili. Ma esistono forme più lievi di alterazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene che possono non presentare il quadro classico. Gli autori richiamano anche il concetto di ipercortisolismo non neoplastico, o pseudo-sindrome di Cushing, osservato in condizioni come obesità e diabete. In questi casi l’attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene potrebbe essere legata allo stress metabolico e all’insulino-resistenza, senza la presenza di un tumore responsabile della produzione autonoma di cortisolo. La questione è ancora aperta: non è infatti chiaro se e quanto queste alterazioni debbano essere considerate un vero bersaglio terapeutico.

“Non uno screening indiscriminato”

La conclusione degli autori è prudente. I risultati suggeriscono che una quota clinicamente rilevante di ipercortisolismo potrebbe rimanere non diagnosticata nei pazienti con obesità e diabete, ma la qualità complessiva delle evidenze è stata giudicata da bassa a moderata, anche per l’elevata eterogeneità degli studi inclusi. Per questo non viene proposta una ricerca indiscriminata della sindrome di Cushing. La direzione indicata è quella di costruire strumenti più precisi per identificare i pazienti che presentano caratteristiche particolarmente suggestive: rapido aumento di peso, sovrappeso o obesità lieve accompagnati da alterazioni metaboliche sproporzionate, diabete di difficile controllo, ipertensione e altri fattori di rischio. Prima di modificare le attuali strategie di screening, sottolineano tuttavia i ricercatori, saranno necessari nuovi studi prospettici condotti su coorti non selezionate. La sfida, quindi, non è semplicemente fare più test, ma capire in quali pazienti il test può davvero cambiare la diagnosi e, di conseguenza, la gestione della malattia.

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