Diabete tipo 2, l’emocromo può svelare chi rischia di più: identificati quattro “immunotipi”

Il diabete di tipo 2 non è una malattia “a taglia unica”. Dietro la stessa diagnosi possono esserci condizioni biologiche molto diverse e, di conseguenza, traiettorie differenti nel tempo. Due persone con valori glicemici simili possono infatti avere un rischio molto diverso di sviluppare complicanze cardiovascolari, renali o andare incontro a una maggiore mortalità. Capire queste differenze il prima possibile potrebbe cambiare il modo di seguire la malattia. È questa la prospettiva aperta da uno studio collaborativo europeo pubblicato su Cell Metabolism, che propone un nuovo sistema di classificazione basato su un parametro tanto semplice quanto comune: l’emocromo. I ricercatori hanno analizzato la conta delle cellule immunitarie in oltre 1.500 persone con diabete di tipo 2 di nuova diagnosi, appartenenti a tre coorti europee indipendenti. Attraverso un algoritmo di clustering sono stati identificati quattro differenti profili immunitari, definiti dagli autori “immunotipi”: SIND, MIND, LYRD e LYDD. L’idea è quella di andare oltre la sola fotografia della glicemia e dell’emoglobina glicata e provare a leggere, attraverso la composizione delle cellule immunitarie circolanti, la biologia che si nasconde dietro il diabete.

Quattro immunotipi per descrivere quattro profili biologici

I quattro gruppi individuati presentano caratteristiche immunitarie differenti. Il SIND, severe inflammatory diabetes, è caratterizzato da una marcata componente infiammatoria; il MIND, mild inflammatory diabetes, da un’infiammazione più lieve. Il LYRD, lymphocyte-rich diabetes, presenta una maggiore componente linfocitaria, mentre il LYDD, lymphocyte-deficient diabetes, è caratterizzato da una ridotta presenza di linfociti. La classificazione si è dimostrata riproducibile e stabile nel tempo e, soprattutto, indipendente da età, sesso, indice di massa corporea ed emoglobina glicata. Questo significa che i quattro profili non sembrano limitarsi a fotografare quanto sia “avanzato” il diabete o quanto sia fragile una persona. Identificano piuttosto differenze nella risposta immunitaria che possono contribuire a spiegare perché la malattia segua percorsi diversi da paziente a paziente.

SIND e LYDD, gli immunotipi a maggiore rischio

Il risultato più rilevante riguarda proprio le conseguenze cliniche associate ai diversi profili. Le persone appartenenti agli immunotipi SIND e LYDD hanno mostrato un rischio significativamente maggiore di eventi cardiovascolari, compromissione della funzione renale e mortalità rispetto a quelle appartenenti a MIND e LYRD. La differenza è rimasta evidente anche dopo aver considerato età, sesso, peso corporeo ed emoglobina glicata. Un dato che rafforza l’ipotesi che gli immunotipi riflettano una specifica biologia immunitaria, e non semplicemente una maggiore gravità del diabete. Nei due profili a maggiore rischio emerge in particolare una infiammazione guidata dai monociti, cellule dell’immunità innata, associata a una disregolazione dei linfociti. Si configura quindi un doppio squilibrio: da una parte un sistema immunitario innato iperattivato, dall’altra un’alterazione della risposta immunitaria adattativa. È questo stato infiammatorio che, secondo il modello proposto dagli autori, potrebbe contribuire nel tempo al danno vascolare e renale.

Dall’emocromo alla medicina di precisione

Ed è qui che lo studio assume un interesse particolare per la pratica clinica. Per identificare questi profili non servono, almeno nella fase di classificazione proposta dalla ricerca, tecnologie molecolari particolarmente complesse. Le informazioni arrivano da un esame di routine, l’emocromo, attraverso la valutazione di neutrofili, linfociti e monociti. Il vantaggio è evidente: si tratta di un esame economico, facilmente accessibile e già eseguito abitualmente nei laboratori di analisi. Secondo quanto sottolineato dalla Società italiana di diabetologia, l’algoritmo utilizzato per definire gli endotipi è stato inoltre reso disponibile in modalità aperta sul web. Questo rende il modello potenzialmente scalabile e applicabile su larga scala. Ma l’aspetto forse più interessante è che l’aggiunta del profilo immunitario alla valutazione clinica ha migliorato la capacità di stimare il rischio cardiovascolare rispetto al solo SCORE2-Diabetes, lo strumento attualmente utilizzato per valutare la probabilità di eventi cardiovascolari nelle persone con diabete. La prospettiva, dunque, non è quella di sostituire gli strumenti già disponibili, ma di aggiungere un’informazione biologica capace di affinare la stratificazione del rischio.

Individuare il rischio prima che compaiano le complicanze

Il potenziale impatto clinico è soprattutto temporale. Se un paziente può essere riconosciuto come appartenente a un profilo associato a un rischio più elevato già al momento della diagnosi, o anche a distanza di anni, si potrebbe ipotizzare un monitoraggio cardiovascolare e renale più stretto e una maggiore tempestività nell’intervento. È la logica della prevenzione anticipata: non aspettare che la complicanza diventi clinicamente evidente, ma cercare di riconoscere prima le persone che hanno una maggiore probabilità di svilupparla. “Questo significa che fin dal momento della diagnosi di diabete di tipo 2, ma anche a distanza di anni dalla diagnosi, sarà possibile individuare i sottogruppi di pazienti a maggior rischio di complicanze e di premorienza”, spiega Riccardo Bonadonna, professore ordinario di Endocrinologia all’Università di Verona e tra gli autori dello studio. L’obiettivo, secondo Bonadonna, è poter indirizzare queste persone verso “un monitoraggio cardiovascolare e renale più stretto” o verso strategie terapeutiche “più aggressive e mirate”, prima che le complicanze si manifestino clinicamente.

L’infiammazione può essere modificata

Lo studio, però, non si ferma alla capacità di prevedere il rischio. Il profilo infiammatorio del SIND, l’immunotipo associato al rischio più elevato, è risultato infatti modificabile. I ricercatori hanno osservato un’attenuazione della sua caratteristica firma infiammatoria sia dopo il trattamento con farmaci antagonisti dell’interleuchina-1 beta (IL-1ß), sia dopo interventi di chirurgia bariatrica. È un risultato che apre una possibilità ulteriore. Se l’immunotipo non è soltanto un’etichetta che identifica un rischio, ma può essere modificato, allora potrebbe diventare anche un potenziale bersaglio terapeutico. “Questo suggerisce che il diverso profilo infiammatorio non sia solo un marcatore prognostico, ma un possibile bersaglio terapeutico sul quale intervenire per modificare la traiettoria clinica dei pazienti più a rischio”, sottolinea Bonadonna. È una delle prospettive più interessanti del lavoro: passare da una medicina che osserva il rischio a una medicina che prova a intercettarlo e modificarlo prima che produca danni.

Il diabete oltre la glicemia

Per la diagnosi del diabete di tipo 2, dunque, glicemia ed emoglobina glicata restano parametri fondamentali, ma potrebbero non essere sufficienti per descrivere tutta la complessità della malattia. “Questo lavoro conferma quanto la comunità diabetologica sostiene da tempo: il diabete tipo 2 va affrontato superando le classificazioni tradizionali basate solo su glicemia ed emoglobina glicata, per allargare la visione alla sua eterogeneità biologica”, afferma Raffaella Buzzetti, presidente della Società italiana di diabetologia. La possibilità di stratificare il rischio attraverso un esame facilmente eseguibile in qualunque laboratorio, aggiunge Buzzetti, apre una strada verso una diabetologia di precisione, capace di identificare molto precocemente le persone che necessitano di un’attenzione clinica rafforzata. In fondo, è questo il punto centrale della ricerca: non tutti i diabete sono uguali e non tutti i pazienti hanno bisogno dello stesso livello di sorveglianza. Se un semplice emocromo, letto attraverso un algoritmo, può contribuire a riconoscere chi parte con una traiettoria di rischio più alta, la medicina potrebbe avere uno strumento in più per intervenire prima. E il fatto che uno degli immunotipi più rischiosi sembri anche modificabile rende la prospettiva ancora più interessante: l’obiettivo non sarebbe soltanto sapere chi rischia di più, ma provare a cambiare quella traiettoria.

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