Tumori, un nuovo metodo “pesa” le mutazioni del Dna e aiuta a prevedere metastasi e prognosi

Per capire quanto un tumore possa essere aggressivo non è sufficiente sapere se un gene è mutato. A fare la differenza potrebbe essere anche quante copie di quella mutazione sono presenti nelle cellule tumorali. È questa l’idea alla base del dosaggio mutazionale (gene mutant dosage), il nuovo approccio sviluppato da un gruppo di ricercatori italiani coordinati da Giulio Caravagna, docente di Informatica all’Università di Trieste e responsabile del Cancer Data Science Laboratory dell’ateneo. Lo studio, sostenuto da Fondazione AIRC per la ricerca sul cancro e pubblicato su Nature Genetics, propone una nuova chiave di lettura del DNA tumorale che potrebbe contribuire a migliorare la valutazione della prognosi e del rischio di metastasi.

Oltre il semplice “gene mutato” o “gene non mutato”

Nella pratica clinica i test molecolari consentono di individuare la presenza di mutazioni nei geni coinvolti nello sviluppo del cancro. Secondo gli autori, tuttavia, questa informazione da sola potrebbe non essere sufficiente. Nelle cellule tumorali, infatti, alle mutazioni somatiche si associano frequentemente alterazioni del numero di copie del DNA: alcune regioni del genoma vengono amplificate, altre perse. Da questa combinazione nasce il concetto di dosaggio mutazionale, cioè il numero effettivo di copie mutate di un gene presenti nel tumore. L’obiettivo è capire se questa informazione aggiuntiva possa aiutare a prevedere il comportamento biologico della malattia, la probabilità di sviluppare metastasi e l’andamento clinico del paziente.

Il metodo Incommon

Per stimare il dosaggio mutazionale i ricercatori hanno sviluppato Incommon (INference of COpy number and Mutation Multiplicity in ONcology), un metodo computazionale open source che sfrutta modelli avanzati di inferenza statistica e machine learning. Il sistema permette di ottenere informazioni aggiuntive a partire dai pannelli di sequenziamento mirato già utilizzati nella pratica clinica, senza richiedere nuovi esami. I risultati dei test molecolari vengono reinterpretati alla luce di grandi banche dati di tumori sequenziati sull’intero genoma. “Rappresenta un nuovo approccio per ottenere analisi a risoluzione superiore rispetto allo standard, anche senza modificare la tipologia di dato generato. Questa nuova opportunità svela alcune peculiarità dei processi oncogenici che possono rivelarsi interessanti dal punto di vista prognostico e predittivo”, spiega Caravagna.

Oltre 60 mila tumori analizzati

Per validare il metodo sono stati analizzati oltre 60mila campioni clinici, appartenenti a 39 differenti tipi di tumore, per un totale di più di 500mila mutazioni. Stratificando oltre 20mila pazienti in base al dosaggio mutazionale di oncogeni e geni oncosoppressori, i ricercatori hanno identificato 46 biomarcatori specifici associati alla sopravvivenza complessiva. Il risultato più significativo è che 13 di questi biomarcatori, distribuiti in 12 diversi tipi di tumore, non sarebbero emersi utilizzando i tradizionali modelli che distinguono semplicemente tra gene mutato e gene non mutato. Come scrivono gli autori nell’abstract dello studio, “il nuovo metodo dimostra per la prima volta che il dosaggio mutazionale rappresenta un predittore indipendente della prognosi, del potenziale metastatico e della sede di diffusione delle metastasi in diversi tumori solidi”. Secondo i ricercatori, questa nuova prospettiva “amplia la comprensione dei meccanismi genomici che guidano la progressione del cancro e potrebbe favorire in modo significativo l’identificazione di nuovi biomarcatori”.

Un aiuto per prevedere le metastasi

Lo studio offre anche nuove indicazioni sulla diffusione metastatica. Gli autori hanno individuato 26 biomarcatori associati in modo ricorrente allo sviluppo di metastasi in 10 tipi di tumore e 20 biomarcatori in grado di prevedere la tendenza del tumore a diffondersi verso specifici organi in cinque diverse neoplasie. “I dati raccolti in questo studio mostrano come informazioni genomiche già presenti nelle analisi molecolari regolarmente svolte in clinica possano essere reinterpretate con molta maggiore precisione grazie a sistemi avanzati di inferenza statistica e di machine learning”, afferma Nicola Calonaci, primo autore dello studio e ricercatore dell’Università di Trieste sostenuto da AIRC. Per Eriseld Krasniqi, oncologo dell’IRCCS Istituto Nazionale Tumori Regina Elena e co-primo autore del lavoro, “un aspetto particolarmente interessante è che il dosaggio mutazionale sembra catturare proprietà biologiche dei tumori che non emergono quando le mutazioni vengono considerate solo come presenti o assenti. Questo è particolarmente rilevante nello studio delle metastasi, in cui è storicamente molto difficile identificare caratteristiche genomiche che distinguano i tumori primari da quelli metastatici”.

Verso una medicina di precisione sempre più accurata

Secondo Giovanni Blandino, direttore scientifico dell’IRCCS Regina Elena, il lavoro rappresenta “un bell’esempio di come la collaborazione tra centri clinici di alta specializzazione e gruppi di ricerca computazionale possa tradursi in conoscenza utile per il paziente oncologico”. Prima che il metodo possa entrare nella pratica clinica saranno necessari ulteriori studi di validazione. L’obiettivo dei ricercatori è verificare anche se il dosaggio mutazionale possa predire la risposta ai trattamenti, oltre a fornire informazioni sulla prognosi. La prospettiva, concludono gli autori, è quella di utilizzare in modo più efficace le informazioni già contenute nei test molecolari oggi disponibili per comprendere meglio l’evoluzione dei tumori e sviluppare nuovi biomarcatori a supporto della medicina oncologica di precisione.

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