Neurodegenerazione: ecco cosa accade quando le difese del cervello smettono di proteggerlo

La salute del cervello non dipende soltanto dai neuroni. A garantire il corretto funzionamento della rete nervosa contribuiscono anche le cellule gliali, e tra queste la microglia svolge un ruolo fondamentale: sorveglia il tessuto cerebrale, elimina detriti cellulari, interviene nelle risposte immunitarie e mantiene l’equilibrio dell’ambiente in cui vivono i neuroni. Ma cosa succede quando proprio queste “sentinelle” entrano in difficoltà? A rispondere è uno studio pubblicato su Nature Neuroscience, coordinato da Michela Deleidi dell’Institut Imagine di Parigi, con la partecipazione di Dario Brunetti dell’Università degli Studi di Milano e della Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta. La ricerca individua un meccanismo che potrebbe contribuire alla comparsa e alla progressione delle malattie neurodegenerative, mostrando come uno stress persistente dei mitocondri nella microglia alteri profondamente il dialogo con i neuroni e con le altre cellule del cervello.

Il ruolo dei mitocondri oltre la produzione di energia

I mitocondri sono spesso descritti come le “centrali energetiche” della cellula, ma le loro funzioni vanno ben oltre la produzione di ATP. Partecipano infatti al controllo della qualità delle proteine, al metabolismo cellulare e alla regolazione delle risposte allo stress. Quando all’interno dei mitocondri si accumulano proteine mal ripiegate, entra in funzione un sistema di difesa chiamato mitochondrial unfolded protein response (UPRmt), progettato per ripristinare l’equilibrio cellulare. Se però questo meccanismo resta attivo troppo a lungo, anziché proteggere la cellula può trasformarsi in un fattore di danno. È proprio questo passaggio che gli autori hanno osservato nella microglia umana.

Dalla protezione all’infiammazione cronica

Utilizzando cellule staminali pluripotenti indotte umane, colture tridimensionali contenenti neuroni, astrociti e microglia, oltre a organoidi cerebrali, i ricercatori hanno ricostruito gli effetti dello stress mitocondriale nelle diverse popolazioni cellulari del cervello. Il risultato è stato sorprendente: mentre neuroni e astrociti riescono in larga parte ad attivare meccanismi compensatori, la microglia reagisce in modo diverso. Lo stress mitocondriale provoca infatti una profonda riorganizzazione del metabolismo cellulare, accompagnata da alterazioni del metabolismo lipidico e della S-adenosilmetionina (SAM), una molecola essenziale per numerosi processi biologici. Questo cambiamento spinge la microglia verso uno stato di senescenza cellulare, caratterizzato dalla produzione di molecole infiammatorie e da una perdita delle normali funzioni di sorveglianza del tessuto nervoso.

Una comunicazione sempre meno efficace con i neuroni

Uno degli aspetti più rilevanti dello studio riguarda la comunicazione tra le cellule cerebrali. Gli autori dimostrano che l’attivazione cronica dell’UPRmt riduce la capacità della microglia di dialogare con neuroni e cellule gliali. Parallelamente diminuiscono i segnali coinvolti nella fagocitosi, cioè nella rimozione delle proteine danneggiate e dei detriti cellulari, mentre aumentano quelli associati all’infiammazione. Questa combinazione favorisce l’accumulo di proteine aggregate, un fenomeno caratteristico di molte malattie neurodegenerative, e contribuisce alla perdita dell’omeostasi cerebrale. Negli organoidi cerebrali contenenti microglia con alterazioni della proteostasi mitocondriale, i ricercatori hanno osservato anche una maggiore deposizione di beta-amiloide e segni di progressiva senescenza del tessuto nervoso.

Le malattie rare come chiave per comprendere quelle più comuni

Per validare i risultati, il gruppo di ricerca ha studiato anche difetti genetici che interessano PITRM1, un gene coinvolto nella qualità delle proteine mitocondriali. Secondo gli autori, proprio queste patologie rare rappresentano un modello prezioso per comprendere processi biologici condivisi anche con le forme più frequenti di neurodegenerazione associate all’invecchiamento, come la malattia di Alzheimer. “Questo studio mostra come un meccanismo cellulare normalmente deputato alla protezione dei mitocondri possa, se attivato in modo cronico nella microglia, contribuire a creare un ambiente sfavorevole per il tessuto nervoso – spiega Dario Brunetti – . I risultati aiutano a comprendere meglio il legame tra alterazioni della proteostasi mitocondriale, infiammazione e neurodegenerazione, e confermano l’importanza di studiare anche le malattie rare per individuare processi biologici più ampi”. Dello stesso avviso Michela Deleidi: “La microglia è sempre più riconosciuta come un elemento centrale nei processi di invecchiamento e neurodegenerazione. Il nostro lavoro indica che lo stress mitocondriale può modificarne il comportamento, alterando il dialogo con neuroni e altre cellule gliali. Comprendere questi meccanismi potrà contribuire a individuare nuove strategie mirate alle componenti cellulari e metaboliche coinvolte nelle malattie neurodegenerative”.

Verso terapie più mirate

Gli autori sottolineano che i risultati non suggeriscono di bloccare indiscriminatamente le risposte allo stress dei mitocondri, che in molte circostanze svolgono una funzione protettiva. Piuttosto, indicano la necessità di sviluppare strategie terapeutiche mirate alla microglia e ai suoi circuiti metabolici, con l’obiettivo di preservare la comunicazione tra le cellule cerebrali e rallentare i processi che portano alla neurodegenerazione. Lo studio aggiunge così un tassello importante alla comprensione dei meccanismi che collegano invecchiamento, infiammazione e malattie neurodegenerative, indicando nella proteostasi mitocondriale della microglia un possibile bersaglio per le terapie del futuro.

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