Alzheimer, una variante genetica protegge i neuroni dall’invecchiamento

Una variante genetica già associata a longevità eccezionale e minore rischio di Alzheimer potrebbe aiutare il cervello a difendersi dall’invecchiamento proteggendo direttamente il DNA dei neuroni. È quanto emerge da uno studio pubblicato sulla rivista Aging Cell e guidato da Lisa M. Ellerby del Buck Institute for Research on Aging. La ricerca si concentra sul gene APOE, presente in tre varianti principali: APOE2, APOE3 e APOE4. Se APOE4 rappresenta il più importante fattore genetico di rischio per la malattia di Alzheimer a esordio tardivo, APOE2 è invece associata da tempo a maggiore longevità e minore rischio di demenza. Finora, però, i meccanismi biologici alla base di questo effetto protettivo non erano chiari.

APOE2 protegge il DNA dei neuroni

“Da anni sappiamo che i portatori di APOE2 tendono a vivere più a lungo e hanno un rischio minore di Alzheimer, ma il meccanismo protettivo restava poco chiaro”, spiega Ellerby. Secondo gli autori, il nuovo studio sposta l’attenzione da una delle funzioni più note del gene APOE, legata al trasporto del colesterolo, a un ruolo finora poco esplorato: la capacità di mantenere stabile e integro il patrimonio genetico delle cellule cerebrali durante l’invecchiamento. Il gruppo di ricerca ha utilizzato cellule staminali pluripotenti indotte umane geneticamente modificate in modo da differire esclusivamente per la variante APOE. Da queste cellule sono stati ottenuti due diversi tipi di neuroni: neuroni GABAergici inibitori e neuroni glutamatergici eccitatori. Le analisi hanno mostrato che i neuroni portatori di APOE2 accumulano meno danni al DNA rispetto alle altre varianti e attivano con maggiore efficienza i sistemi cellulari deputati alla riparazione genomica.

Meno senescenza cellulare e maggiore resilienza

Attraverso il sequenziamento dell’RNA, sia tradizionale sia a singola cellula, i ricercatori hanno osservato che i neuroni APOE2 presentano una forte attivazione delle vie coinvolte nella riparazione del DNA, mentre i neuroni APOE4 mostrano profili molecolari associati alla malattia di Alzheimer. Per verificare la risposta allo stress cellulare, i neuroni sono stati esposti a radiazioni e doxorubicina, un farmaco chemioterapico capace di indurre danno genetico. Anche in queste condizioni le cellule APOE2 si sono dimostrate più resistenti: presentavano livelli inferiori di marcatori di senescenza cellulare, nucleoli più piccoli e una migliore conservazione dell’architettura nucleare rispetto ai neuroni APOE3 e APOE4. “Il nostro lavoro mostra che i neuroni APOE2 sono più efficienti nel prevenire e riparare i danni al DNA e resistono al programma di invecchiamento cellulare che guida gran parte del declino associato all’età avanzata”, sottolinea Ellerby.

Possibile effetto protettivo anche nei portatori di APOE4

Uno degli aspetti ritenuti più interessanti dagli autori riguarda la possibilità che APOE2 possa esercitare un effetto benefico anche sui neuroni portatori della variante APOE4. L’aggiunta di proteina APOE2 ricombinante ai neuroni APOE4 ha infatti ridotto i segnali di danno al DNA dopo esposizione alle radiazioni. “Quello che ci ha sorpreso è stata la coerenza dei risultati tra differenti tipi neuronali e tra cellule umane e tessuto cerebrale murino – osserva Cristian Gerónimo-Olvera, co-primo autore dello studio -. I neuroni APOE2 non sono soltanto meno danneggiati in condizioni basali, ma recuperano anche più rapidamente dopo uno stress”. Le future ricerche potrebbero inoltre aprire la strada allo sviluppo di composti capaci di imitare gli effetti protettivi di APOE2 o a nuove strategie terapeutiche mirate alla riparazione genomica nei soggetti portatori della variante APOE4, quella maggiormente associata al rischio di Alzheimer.

Iscriviti alla Newsletter di Sanità Informazione per rimanere sempre aggiornato