Uno studio internazionale rivela come alcune cellule tumorali disattivino segnali immunitari tramite modifiche epigenetiche, aprendo la strada a nuove terapie combinate tra epigenetica e immunoterapia.
Un team scientifico internazionale guidato dall’Università di Liegi e dal Dana-Farber Cancer Institute ha identificato un nuovo meccanismo con cui alcune cellule tumorali del seno riescono a sfuggire all’immunoterapia. I risultati, pubblicati sulla rivista scientifica Cancer Cell, mostrano che le cellule con duplicazione dell’intero genoma (Whole Genome Doubling, WGD) sviluppano strategie biologiche capaci di renderle invisibili al sistema immunitario.
Il raddoppio genomico è un evento frequente nell’evoluzione tumorale: interessa circa il 37% dei tumori solidi primari e fino al 56% delle forme metastatiche. In questa condizione, la cellula tumorale possiede il doppio dei cromosomi rispetto alla norma, fenomeno finora associato soprattutto a prognosi sfavorevole, instabilità genomica e resistenza terapeutica. Lo studio coordinato dall’oncologo Pierre Foidart dimostra però che il WGD non rappresenta soltanto un segno di aggressività biologica. La duplicazione del genoma modifica attivamente il dialogo tra tumore e sistema immunitario, alterando i meccanismi di riconoscimento cellulare. Questa scoperta consente di comprendere meglio perché alcuni tumori mammari rispondano inizialmente alle difese immunitarie ma successivamente diventino refrattari ai trattamenti immunoterapici.
Come il sistema immunitario riconosce il tumore
In condizioni normali, le cellule tumorali espongono sulla propria superficie frammenti proteici anomali chiamati antigeni. Questi vengono presentati tramite il complesso maggiore di istocompatibilità di classe I (MHC-I), una sorta di “vetrina molecolare” che permette ai linfociti T citotossici CD8+ di individuare e distruggere le cellule maligne.
Il processo è amplificato dall’interferone gamma (IFN-?), una citochina prodotta soprattutto dalle cellule NK e successivamente dagli stessi linfociti T attivati. L’IFN-? aumenta l’espressione di MHC-I e rafforza la presentazione antigenica, creando un circuito di feedback positivo che intensifica progressivamente la risposta immunitaria antitumorale.
Questo equilibrio dinamico costituisce uno dei presupposti biologici su cui si basa l’efficacia delle moderne immunoterapie oncologiche.
Il “camuffamento” epigenetico delle cellule tumorali
La scoperta centrale dello studio riguarda ciò che accade dopo la duplicazione genomica. In una prima fase, le cellule tumorali con WGD diventano più facilmente riconoscibili dal sistema immunitario proprio perché l’instabilità genetica aumenta la produzione di antigeni anomali. Tuttavia, questa maggiore visibilità genera una forte pressione selettiva: sopravvivono soltanto le cellule capaci di sviluppare meccanismi di evasione immunitaria. I ricercatori hanno dimostrato che queste cellule finiscono per spegnere i geni coinvolti nella presentazione antigenica. In particolare, viene ridotta l’espressione delle molecole MHC-I e la risposta ai segnali dell’interferone gamma. I linfociti T CD8+, privati delle informazioni necessarie per riconoscere la minaccia, non attaccano più il tumore, che rimane biologicamente presente ma immunologicamente invisibile. Questo fenomeno non deriva da mutazioni irreversibili del DNA, bensì da modificazioni epigenetiche. Il genoma resta intatto, ma la sua attività viene regolata attraverso cambiamenti metabolici e meccanismi di repressione trascrizionale.
Un ruolo chiave è svolto dal complesso regolatore PRC2, capace di silenziare selettivamente i geni immunitari.
Come sottolinea la ricercatrice Kornélia Polyak, la natura epigenetica del processo rappresenta un elemento cruciale: a differenza delle mutazioni genetiche, queste modificazioni sono potenzialmente reversibili. Ciò significa che il tumore non elimina definitivamente i segnali immunitari, ma li disattiva temporaneamente per sopravvivere alla pressione del sistema immunitario.
Nuove prospettive terapeutiche e impatto clinico futuro
Le implicazioni cliniche della scoperta sono rilevanti e aprono una nuova direzione nella terapia oncologica personalizzata. Se la duplicazione dell’intero genoma consente ai tumori di nascondersi attraverso meccanismi epigenetici reversibili, allora diventa possibile intervenire farmacologicamente per riattivare la loro visibilità immunitaria. Gli esperimenti condotti dal gruppo internazionale dimostrano infatti che l’inibizione del complesso PRC2 può ripristinare, almeno parzialmente, la presentazione degli antigeni tumorali. Le cellule cancerose tornano così a esprimere MHC-I e a rispondere ai segnali dell’interferone gamma, rendendosi nuovamente vulnerabili all’attacco dei linfociti T. Parallelamente, questi interventi sembrano rallentare selettivamente la crescita dei tumori caratterizzati da WGD.
Questa strategia suggerisce un approccio terapeutico combinato: associare farmaci epigenetici all’immunoterapia per superare una delle principali cause di resistenza clinica. In prospettiva, il raddoppio genomico potrebbe diventare anche un biomarcatore utile per stratificare i pazienti, individuando coloro che trarrebbero maggiore beneficio da trattamenti combinati.
Restano tuttavia passaggi fondamentali prima dell’applicazione clinica su larga scala. Saranno necessari studi clinici controllati per confermare sicurezza, efficacia e selezione ottimale dei pazienti. Parallelamente, i ricercatori stanno lavorando allo sviluppo di metodi diagnostici più accessibili per identificare il WGD senza ricorrere al sequenziamento completo del genoma, ancora costoso e poco diffuso nella pratica ospedaliera.
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