Morbo di Crohn, un esame del sangue potrebbe anticipare la diagnosi di anni

Un semplice esame del sangue potrebbe permettere di prevedere lo sviluppo della malattia di Crohn con largo anticipo rispetto alla comparsa dei primi sintomi clinici. Un passo in avanti che apre prospettive concrete per la diagnosi precoce e, in futuro, per strategie di prevenzione mirata. È quanto emerge da uno studio pubblicato sulla rivista Clinical Gastroenterology and Hepatology da un gruppo di ricercatori del Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute di Sinai Health, a Toronto, guidato da Ken Croitoru, con la collaborazione di Richard Wu e Sun-Ho Lee del Mount Sinai Hospital Centre for Inflammatory Bowel Disease. Lo studio dimostra che una risposta immunitaria anomala contro una proteina batterica intestinale, la flagellina, può essere rilevata nel sangue anche molti anni prima dell’esordio clinico della malattia. In particolare, i ricercatori hanno individuato una risposta anticorpale di tipo IgG diretta contro un dominio conservato della flagellina prodotta da batteri commensali della famiglia Lachnospiraceae, normalmente presenti nell’intestino umano.

Il segnale precoce del “pre-Crohn”

Livelli elevati di questi anticorpi, spiegano gli autori, indicano un’alterazione precoce del dialogo tra microbiota intestinale e sistema immunitario, un passaggio chiave nello sviluppo del morbo di Crohn. Non si tratterebbe quindi di un semplice effetto dell’infiammazione già in atto, ma di un evento che precede la malattia stessa. L’analisi scientifica, condotta su campioni di sangue raccolti prima della diagnosi, mostra che ben 19 risposte anticorpali antimicrobiche su 49 sono significativamente associate al rischio futuro di sviluppare la patologia. In particolare, le risposte più rilevanti riguardano flagelline derivate dal genere Roseburia. Alcune di queste risposte anticorpali risultano correlate anche a marcatori precoci di infiammazione intestinale e a un’alterata permeabilità della barriera intestinale, caratteristiche tipiche della malattia conclamata. Un elemento chiave è l’identificazione di un epitopo comune: le flagelline riconosciute dal sistema immunitario condividono infatti una significativa omologia di sequenza amminoacidica, caratterizzata da un “peptide hinge” conservato nella porzione iniziale della proteina. La sieroreattività verso questo peptide risulta associata al rischio futuro di Crohn indipendentemente dai principali marker infiammatori oggi utilizzati.

Il progetto GEM e la finestra sul periodo preclinico

Lo studio si inserisce nel contesto del progetto internazionale GEM (Genetic, Environmental and Microbial), avviato nel 2008 e coordinato dallo stesso Croitoru. Il progetto segue oltre 5.000 parenti di primo grado di pazienti con Crohn, inizialmente sani, raccogliendo dati genetici, biologici e ambientali. Una coorte unica che ha permesso di osservare, per la prima volta in modo sistematico, le fasi che precedono l’esordio della malattia. Analizzando 381 parenti di primo grado, di cui 77 hanno successivamente sviluppato il Crohn, i ricercatori hanno osservato che oltre un terzo dei futuri pazienti presentava già anni prima una risposta anticorpale elevata contro la flagellina. In media, il tempo trascorso tra il prelievo di sangue e la diagnosi clinica è stato di circa due anni e mezzo. L’associazione è risultata particolarmente forte tra fratelli, suggerendo il ruolo di fattori ambientali condivisi oltre alla predisposizione genetica.

Una malattia in crescita e una nuova prospettiva

Il morbo di Crohn è una patologia infiammatoria cronica dell’apparato gastrointestinale che provoca dolore addominale, diarrea persistente, affaticamento e un significativo peggioramento della qualità della vita. L’incidenza è in aumento a livello globale e, nei Paesi occidentali, i casi pediatrici sono raddoppiati dagli anni Novanta. In Canada si stima che entro il 2035 circa 470mial persone convivranno con una malattia infiammatoria intestinale. In Italia, i dati più recenti e attendibili sull’epidemiologia pediatrica del morbo di Crohn provengono dal registro nazionale della Società Italiana di Gastroenterologia, Epatologia e Nutrizione Pediatrica (SIGENP). Nel periodo 2009–2018 l’incidenza complessiva delle malattie infiammatorie croniche intestinali nei bambini e adolescenti sotto i 18 anni è risultata compresa tra 1,6 e 2,0 casi per 100.000 all’anno, con una distribuzione pressoché sovrapponibile tra malattia di Crohn e colite ulcerosa. Questi dati confermano un aumento rispetto agli anni Novanta, quando l’incidenza era inferiore a 1 caso per 100.000, e indicano una stabilizzazione su valori più elevati negli ultimi anni (fonte: registro SIGENP, 2009–2018). Nonostante i progressi delle terapie biologiche, oggi i trattamenti disponibili consentono soprattutto di controllare i sintomi e l’infiammazione, senza prevenire l’insorgenza della malattia né guarirla definitivamente. “Con le terapie attuali otteniamo spesso solo risposte parziali e non abbiamo ancora curato nessuno”, osserva Croitoru. “Capire cosa accade nelle fasi iniziali è essenziale per fare un salto di qualità”.

Verso una medicina predittiva e preventiva

Secondo Sun-Ho Lee, il fatto che il bersaglio immunitario sia un dominio conservato della flagellina apre teoricamente la strada anche allo sviluppo di vaccini o di interventi immunologici preventivi nei soggetti ad alto rischio. Gli autori sottolineano tuttavia che saranno necessari ulteriori studi di validazione e approfondimenti sui meccanismi biologici prima di qualsiasi applicazione clinica. Se confermati su larga scala, questi risultati potrebbero però cambiare l’approccio alla malattia di Crohn, spostando l’attenzione dalla sola gestione dei sintomi a una medicina predittiva e preventiva, basata su test ematici in grado di intercettare la malattia quando è ancora silente, con ricadute potenzialmente rilevanti anche per i sistemi sanitari.

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